Tuy nhiên, vương quốc Seleukos được bây giờ chỉ còn là một cái bóng so với vinh quang trước đây của nó, và Demetrios đã có một thời gian khó khăn ngay cả cầm quyền ở Syria. Những hành động tàn ác và tật xấu của ông - cùng với thất bại nhục nhã của ông - đã khiến cho ông trở nên bị căm ghét. Nữ hoàng Ai Cập Cleopatra II đã thành lập một đội quân cho Demetrius, hy vọng ông ta tham gia cuộc nội chiến chống lại anh trai của bà vua Ptolemaios VIII, nhưng điều này chỉ thêm vào nỗi đau của ông. Quân sớm bỏ tan rã, và vua Ptolemaios VIII đã phản ứng bằng cách thiết lập một kẻ cướp ngôi, một người tên là Alexandros II Zabinas chống lại Demetrios.

Năm 126 TCN, Demetrios bị đánh bại trong một trận chiến tại Damascus. Ông chạy đến Ptolemais, nhưng vợ của ông Cleopatra Thea đóng cửa chống lại ông.[3] Ông đã bị giết chết trên một con tàu gần Týros, sau khi vợ của ông đã bỏ rơi ông ta. Demetrios II chắc chắn không có khả năng xử lý các mối đe dọa đang tăng dần đối với đế chế Seleukos, nhưng danh tiếng của ông về sự tàn ác có lẽ không mất đi. Ông là chỉ khoảng mười bốn tuổi tại lễ đăng quang của mình, và quyền lực thực sự nằm trong tay của người khác.

Ông được kế vị bởi nữ hoàng Cleopatra Thea của mình và sau đó là hai con trai của họ, Seleukos V Philometor và Antiochus VIII Grypus.